За увод в хепатитите - ясно, просто и точно

[tetibulka]

Пускам линк към статия на доцент Антонов, която ми хареса заради точното излагане на фактите и систематизираността. Аз лично имах нужда да прочета нещо подобно преди 15 месеца.
http://www.medinfo-bg.com/?page=statiq&id=849

Дани

[Силвана Лесидренска]

А ето и самата статия:

Хроничните инфекции с хепатитните В, С и D вируси са едни от основните причини на чернодробните заболявания. Счита се, че около 1/3 от населението на планетата имат серологични доказателства за минала или настояща инфекция с HBV, при което 350 милиона са хронично инфектирани. Около 150 милиона хора в света са хронични носители на HCV. Спектърът на клиничната изява и естественият ход на хроничните вирусни хепатити е широк и променлив, варирайки от неактивно носителство с ниско ниво на виремия до прогресираща чернодробна болест с оформяне на чернодробна цироза или хепатоцелуларен карцином. Над 1 милион души умират годишно в резултат на напреднала чернодробна цироза или чернодробен рак в резултат на хронична HBV инфекция. 
 
Ранната диагностика на HBV и HCV инфекцията е важна за своевременното дефиниране на проблема. Това налага изследване на HBsAg и anti-HCV при всяко регистрирано повишение на АСАТ и АЛАТ, при анамнеза за кръвопреливане в миналото, претърпени хирургични интервенции, използване на венозни наркотици, промискуитетно поведение, чести стоматологични манипулации, множество татуировки. 
 
Установеното носителство на HBsAg налага проследяване на чернодробните ензими в рамките на 6 месеца. При регистриране на трайно повишен АЛАТ 2 пъти над горна референтна граница (г.р.г.) на нормата при пациентите с HBV инфекция се приема, че е налице активна чернодробна болест. Следва хистологично уточняване на тежестта на чернодробното увреждане чрез чернодробна биопсия. Това изследване спомага за вземане на решение относно необходимостта от антивирусно лечение. При наличие на възпаление А2 и фиброза F2, оценени по METAVIR, пациентите подлежат на лечение, дори когато чернодробните ензими са в норма. 
 
При доказване на anti-HCV антитела се извършва задължително изследване на HCV RNA с “real time” PCR. Само така може да се докаже наличието на актуална HCV инфекция. Съществуват групи от населението, носители на anti-HCV като наркомани, болни с хемофилия, донори на кръв, болни след прекаран остър вирусен хепатит С, при които само в 70-80% от случаите се доказва наличието на HCV RNA. Чернодробните ензими не са критерии за степента на чернодробното увреждане при пациентите с хронична HCV инфекция. Често пациенти с постоянно нормални чернодробни ензими имат чернодробна цироза. За това чернодробната биопсия се извършва възможно най-рано в процеса на диагностика. В някои страни чернодробната биопсия се заменя с неинвазивно измерване на чернодробната фиброза с Fibro Scan или Fibro Test. Трябва да се подчертае, че при последните има граници на достоверност, което ги прави приложими не при всички пациенти. 
 
Изследването на HВeAg/anti-HBe заедно със серумното ниво на HBV DNA при HBV инфекцията и нивото на HCV RNA с HCV генотипа при HCV инфекцията изяснява вирусологичния статус на болните. Наличието на HBeAg е критерий за активна HBV репликация, а неговата липса при нива на HBV DNA >2 000 IU/ml – определя наличието на HBV инфекция с HBeAg (-) мутант. Изследването на anti-HBc total при HBsAg (-) отрицателни пациенти разкрива прекарана в миналото HBV инфекция. Наличието на anti-HBc total и HBV DNA< 200 IU/ml дефинира понятието окултна HBV инфекция. Имуносупресивната терапия може да доведе до активиране на HBV в случаите на окултна инфекция. 
 
Няма корелация между нивото на вирусната репликация и тежестта на чернодробното увреждане. Стойности на HBV DNA над 100 000 000 IU/ml говорят за голяма инфекциозност и вероятност за развитие на първичен чернодробен рак, но не и за значимо чернодробно увреждане. 
 
Решението за лечение и схемата на лечение при хроничните вирусни хепатити се определя въз основа на серумните нива на аминотрансферазите, на серумните нива на HBV DNA и на хистологичните промени в черния дроб. 
 
При пациенти с хронична HBV инфекция, наличието на трайно повишен АЛАТ, хистологични данни за чернодробно увреждане (A2 или F2 по METAVIR) и HBV DNA над 2 000 IU/ml е показано провеждането на антивирусно лечение. В случаите с компенсирана чернодробна цироза и доловима серумна HBV DNA лечение трябва да се проведе дори когато АЛАТ е в норма и HBV DNA е <2 000 IU/ml. Пациентите с декомпенсирана чернодробна цироза в резултат на HBV инфекция се нуждаят спешно от антивирусно лечение. 
 
Съвременното лечение на хроничната HBV инфекция се провежда с интерферон алфа (конвенционален или пегилиран) и с нуклеозидни/нуклеотидни аналози. 
Интерферон-алфа действа както директно антивирусно, така и чрез имунни механизми, засилвайки експресията на антигените на тъканната съвместимост. То не води до поява на вирусна резистентност. Въвеждането на пегилираните интерферони позволи подкожните апликации да се правят веднъж седмично при постоянна ефективна концентрация на интерферон-алфа в организма за една седмица. Приложението на интерферон-алфа е свързно с многобройни странични действия, което го прави неподходящ при пациенти с тежки придружаващи заболявания, алергия, психични отклонения. 
 
Нуклеозидните/нуклеотидните аналози диретно блокират репликацията на HBV, инхибирайки действието на ензимите РНК обратна транскриптаза и ДНК полимераза. За разлика от интерферон алфа те нямат така изразени странични действия и могат да се прилагат при болни със сериозни придружаващи заболявания. Слабата страна на лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози е появата на резистентност на HBV към тези медикаменти, вследствие на мутиране на генома на вируса. Приема се, че резистентните мутанти съществуват, преди да е започнало лечението с нуклеозидните/нуклеотидните аналози, но под действието на последните те се селекционират и стават доминиращи при следващите цикли на размножаване. Резистентността се дефинира като увеличение на HBV DNA с повече от 1 log10 IU/ ml в сравнение с най-ниското ниво, постигнато по време на лечението. Измерването на HBV DNA през 3 месеца по време на лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози цели ранното откриване на вирусна резистентност и своевременното й подтискане преди клиничната й изява. Появата на вирусна резистентност води до възстановяване на чернодробната болест. Това налага промяна в антивирусното лечение. Начинът за осъществяване на тази промяна е като се прибави антивирусен медикамент, към който няма резистентност. Всяко спиране на лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози крие опасност от появата на фулминантен хепатит с висок процент смъртност. 
 
Изборът на начален нуклеозиден/нуклеотиден аналог се определя от неговата способност да подтисне максимално бързо вирусната репликация при минимална възможност за поява на резистентност. 
 
Entecavir и Tenofovir са нуклеозидни/нуклеотидни аналози за първа линия на лечение с мощно инхибиращо действие върху вирусната репликация и с висока генетична бариера. Lamivudine e мощен вирусен инхибитор, евтин, но с ниска генетична бариера, предизвикваща висока вирусна резистентност по време на лечението. Telbivudine e мощен вирусен инхибитор, скъп, с ниска генетична бариера. Adefovir има слабо антивирусно действие, причиняващо честа поява на резистентност. 
 
Схемите на лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози са: Entecavir 0.5 mg/дневно; 1.0 mg/дневно при предишно лечение с Lamivudine или при резистентност към Lamivudine; Tenofovir 300 mg/дневно; Lamivudine 100 mg/дневно; Telbivudine 600 mg/дневно; Adefovir 10 mg/дневно. Продължителността на лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози все още не е дефинирана. При HBeAg (+) пациенти тя може да се спре 6 месеца след появата на сероконверсия HBeAg(-)/ant-HBe(+) с малък риск от реактивация на HBV инфекцията. При HBeAg (-) пациенти появата на резистентност или на сериозни странични действия от прилаганото лечение са единствените клинични показания за неговото спиране. 
 
Особено подходящи за лечение с нуклеотидни/ нуклеозидни аналози са пациенти с нива на HBV DNA над 10 000 000 IU/ ml; възраст над 65 г.; компенсирана чернодробна цироза с хиперспленизъм; декомпенсирана чернодробна цироза; пациенти на имуносупресивна терапия; пациенти с органна трансплантация; бременни с висока степен на виремия (HBV DNA >200 000 000 IU/ml) в третия триместър на бременността (Lamivudine, Telbivudine). 

продължава в следващият пост..

[Силвана Лесидренска]

Отговорът на различните терапии се дефинира по различен начин. При лечение с интерферон алфа вирусологичният отговор е налице при достигане на HBV DNA концентрация под 2 000 IU/ml на 24-та седмица от началото на лечението, докато при лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози вирусологичният отговор се дефинира като наличие на недоловима чрез “real time” PCR HBV DNA в рамките на 48-седмично лечение. Липсата на отговор и на двете терапии се приема при липса спад на HBV DNA с повече от 1 log10 IU/ml спрямо изходните й нива в края на 24-седмичната терапия. 
 
При HBeAg (+) пациенти честотата на вирусологичния отговор в резултат на едногодишно лечение е 24% за пегилиран интерферон алфа, 36-39% за Lamivudine, 21% за Adefovir, 67% за Entecavir, 60% за Telbivudine и 74% за Tenofovir. HBe сероконверсия се наблюдава при 30% от лекуваните с интерферон алфа и при 20% от лекуваните с нуклеозидни/нуклеотидни аналози. Загуба на HBsAg се установява при 3-4% от лекуваните с интерферон алфа, 0% при лечение с Lamivudine, Adefovir, Entecavir, Telbivudine и 3% при лечение с Tenofovir. 
 
При HBeAg (-) пациенти честотата на вирусологичния отговор в резултат на едногодишно лечение е 63% за пегилиран интерферон алфа, 72% за Lamivudine, 51% за Adefovir, 90% за Entecavir, 88% за Telbivudine и 91% за Tenofovir. Загуба на HBsAg се установява при 3% от лекуваните с интерферон алфа и 0% при лечение с Lamivudine, Adefovir, Entecavir, Telbivudine, Tenofovir. 
 
Предсказващи фактори за HBe сероконверсия при лечението с интерферон алфа и с нуклеозидни/нуклеотидни аналози са ниският изходен вирусен товар (HBV DNA < 10 000 000 IU/ml), високият серумен АЛАТ (поне 3 пъти на г.р.г.) и високата хистологична активност на чернодробната биопсия. HBV генотипове A и B се свързват с по-добър отговор към интерфероновата терапия. 
 
Най-вероятно бъдещето принадлежи на комбинираното лечение, при което се прилагат няколко различни антивирусни медикаменти с различен профил на резистентност. Tenofovir с Lamivudine или Tenofovir с Emtricitabine в една таблетка са считаните за най-подходящи комбинации при de novo лечение на пациенти с хронична HBV инфекция. 
 
Лечението на хроничната HCV инфекция цели достигането на траен вирусологичен отговор (SVR). Това означава, че 6 месеца след спиране на антивирусното лечение изследването с най-чувствителен тест на HCV RNA (“real time” PCR) в серума на пациентите е отрицателно. Ако този резултат се запази до две години след лечението налице е траен продължителен вирусологичен отговор, т.е. пациентът практически е напълно излекуван. 
 
Самото лечение на хроничната HCV инфекция е комбинирано – пегелиран интерферон-алфа PEGASYS 180 µg; PegIntron 1,5 µg/kg/ s.c. седмично и Ribavirin 1000 mg <75 kg т. тегло – 1200 mg >75 kg т. тегло p.o дневно. В зависимост от HCV генотипа продължителността на терапията е различна. При HCV генотип 1 и 4 – 12 месеца, при HCV генотип 2 и 3 – 6 месеца. Ефективността на комбинираното лечение е различна. За HCV генотип 1 тя е от 42 до 46%, а за HCV генотип 2 и 3 – 72-80%. 
 
Вирусологичният отговор по време на комбинираното лечение на пациенти, инфектирани с HCV генотип 1 може да предскаже крайния изход от терапията. Спадането на серумното ниво на HCV RNA в края на 12 седмично лечение (EVR) с повече 2 log10 IU/ml спрямо изходното, разграничава пациентите, отговорили на терапията от тези с липса на отговор. При първите терапията се продължава до 12 месеца, а при вторите се спира. 
 
Съвременната тенденция при лечението на хроничната HCV инфекция е неговото индивидуализиране чрез проследяване на вирусологичния отговор. Пациентите с негативна серумна HCV РНК в края на 4-та седмица от началото на лечението (RVR) могат да се лекуват само 6 месеца, ако са инфектирани с HCV генотип 1 и имат ниска изходна HCV RNA <600 000 IU/ml и за 4 месеца, ако са инфектирани с HCV генотип 2 и 3. При наличие на серумна HCV RNA в края на 12-седмично лечение (pEVR), макар и в стойности, които са с >2 log10 IU/ml по-малки от изходните, лечението на пациентите, инфектирани с HCV генотип 1 следва да има продължителност 72 седмици. 
 
Липсата на 100% успех при лечението на хроничната HCV инфекция наложи търсенето на нови терапевтични схеми и нови медикаменти. Дозирането на Ribavirin следва да се оптимизира, за да достигне доза >13.5 mg/kg на ден. Разработени са нови интерферонови молекули, позволяващи приложение на интерферон алфа веднъж на 2 седмици (Аlbuferon, Locteron). Създадоха се нови аналози на Ribavirin, намаляващи неговата хемолитична способност (Viramidin). Синтезираха се и са в процес на клинични изпитвания медикаменти, подтискащи директно HCV репликацията. Това са протеазни (Boceprevir, Telaprevir) и полимеразни инхибитори. Приложени самостоятелно, те са в състояние да редуцират значително серумните нива на HCV RNA, но този им ефект бързо се изчерпва поради появата на резистентност. Засега тяхното приложение се разглежда само като допълнителен медикамент към комбинираното лечение с пегилиран интерферон-алфа и Ribavirin. 
 
В заключение трябва да се каже, че в бъдеще се очаква появата на много нови медикаменти с антивирусно действие, което неминуемо ще доведе до промяна на много от съществуващите сега концепции за диагностика, проследяване и лечение на болните с хронични вирусни хепатити. 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Management of Hepatitis C: 2002, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health USA; June 10-12, 2002. 
2.   Treatment of hepatitis C, Consensus Conference, Maison de la Chimie, Paris, France; February 2002. 
3.   А Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States.Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol.2, no.2. February 2004. 
4.   Buti M, Valdes A, Sanches-Avila F, Esteban R, Lurie Y. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus Ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis C late responders. Hepatology 2003; 37: 1226-1227. 
5.   Wagner M, Huber M, Berg T et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and Ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 129: 522 – 527. 
6.   Management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines. Can J Gastroenterol Vol 21 Suppl C June 2007. 
7.   EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 50 (2009) 227-242. 
8.   Ghany M, Straber D, Thomas D and Seeff L. Diagnosis, Management and Treatment of Hapatitis C: An Uptate. Hepatology 2009 vol. 49, No. 4: 1335-1374.